La Ciencia de la Pandemia Fuera de Control
por Jeanne Lenzer, Shannon Brownlee
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Un legado tóxico de la investigación de mala calidad, despliegue mediático, supervisión regulatoria laxa y partidismo vicioso ha regresado a casa para descansar en la búsqueda de tratamientos eficaces para COVID-19.
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El 14 de septiembre de 1918, en medio de la peor pandemia de la historia moderna, un articulo en el New York Times citaba al Dr. Rupert Blue, entonces cirujano general del Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos. Blue informaba que los médicos de muchos países estaban tratando a sus pacientes enfermos con influenza con digitalis y con el medicamento contra la malaria, la quinina. No había evidencia de que los dos medicamentos fueran más eficaces que los remedios populares utilizados para estos pacientes, que incluían canela, cataplasmas de grasa de ganso y sal con la que rellenaban la nariz, pero los médicos estaban desesperados y dispuestos a intentar casi cualquier cosa. Eventualmente abandonarían la quinina y la digitalis como tratamientos para la influenza cuando los estudios mostraron que no sólo eran ineficaces, sino que causaban efectos secundarios graves y a veces mortales.
Hoy, apenas dos meses después de que la Organización Mundial de la Salud declarara al COVID-19 una pandemia, los medios de comunicación están una vez más inundados de curas, pacientes como la Representante Estatal de Michigan Karen Whitsett están siendo citados con afirmaciones de que la hidroxicloroquina “me ha salvado la vida”, y los médicos están recetando medicamentos que no han demostrado ser eficaces. Sólo que esta vez, es el siglo XXI, la era de la "medicina basada en la evidencia". O eso puede parecer. Pero en lugar de que no hay ciencia que respalde los tratamientos, ahora tenemos malos estudios siendo reportados en la prensa sin ninguna critica, y las tormentas de Twitter de médicos, periodistas e investigadores argumentando sobre la ética de retener drogas frente a pacientes moribundos, a pesar de que no tenemos idea de si esas drogas hacen más daño que bien.
Si hay un rayo de esperanza para toda esta confusión, es que esta pandemia está exponiendo tres líneas de falla persistentes en la medicina. En primer lugar, esta la voluntad de los médicos clínicos de abandonar el dictum principal de la medicina, de no hacer daño, y apresurarse en tratamientos que no sólo pueden no funcionar, sino que bien pueden causar daños graves. El hecho es que LA MAYORIA DE LOS MÉDICOS NO ESTÁN CAPACITADOS para reconocer la buena ciencia de la mala. Tampoco tienen tiempo para analizar cada estudio, y demasiados están dispuestos a ignorar la necesidad de evidencia confiable cuando el miedo se impone. Incluso en tiempos no pandémicos, los médicos a menudo favorecen los tratamientos que han estado en uso durante mucho tiempo, que parecen biológicamente plausibles, son altamente remunerativos o han sido fuertemente comercializados por los fabricantes. En el caso de dos fármacos que se utilizan ahora contra COVID-19, Hidroxicloroquina y remdesivir, existe una posibilidad muy real que los pacientes podrían haberse recuperado del virus sin ellos, pero podrían haber sido dañados o incluso haber muerto por el tratamiento.
El segundo problema expuesto por la pandemia es el papel que los medios de comunicación desempeñan en la diseminación de la ciencia y los médicos que la proveen sin tener en cuenta la calidad de los estudios subyacentes. Algunos periodistas actúan por ignorancia. Ellos saben menos sobre un buen diseño de estudio que los médicos que los citan. Otros informan sobre investigación defectuosa porque es su negocio exagerar el valor de drogas y fabricantes de biotecnología, que han sabido liberar resultados espurios de estudios cuando esos resultados favorecen sus productos. Cualquiera que sea la razón, las historias en los medios de comunicación ayudan a apuntalar las afirmaciones de curas milagrosas hechas sobre la base de una investigación de mala calidad.
Tercero, como se ha revelado inquietantemente una y otra vez en la última década o más, demasiada investigación biomédica simplemente no es muy buena. Especialmente en tiempos de crisis, estadísticamente sin sentido, metodológicamente mala e incluso la investigación fraudulenta puede encontrar una audiencia receptiva en pacientes desesperados, médicos crédulos y periodistas desinformados.
Medicina sin ciencia
Para ser justos, el giro de la medicina hacia el rigor científico no es muy largo. Sólo en las últimas décadas se han realizado correctamente ensayos clínicos, iniciados para desafiar la sabiduría médica recibida acerca de la eficacia de intervenciones médicas comunes como injertos para la angina estable, quimioterapia en dosis altas para el cáncer de mama, filtros de vena cava para prevenir coágulos sanguíneos en los pulmones, y la ablación para la fibrilación auricular, por nombrar sólo algunos. La medicina tiene una tradición de siglos de ser guiada menos por la ciencia cuidadosa y más por la observación personal y la opinión, especialmente las de médicos eminentes. En los tiempos, como con Edward Jenner y el desarrollo de la inoculación de la viruela, tales observaciones dieron lugar a grandes saltos en el progreso médico y científico. Pero quizás, lo más común de esta tradición ha tenido el efecto de propagar prácticas médicas inútiles o dañinas, a menudo durante décadas e incluso siglos.
Por ejemplo, Benjamín Rush, un renombrado médico, filósofo y estadista estadounidense, afirmó en 1793 que había salvado a innumerables pacientes durante la epidemia de fiebre amarilla en Filadelfia sangrándolos y purgándolos. Ningún paciente murió, dijo, si los hubiera desangrado al menos siete veces. El hecho de que algunos de sus pacientes no vivieran lo suficiente para ser desangrados siete veces aparentemente no era parte de su cálculo, y el único alivio verdadero que su tratamiento probablemente ofreció fue acortar el sufrimiento de sus pacientes acelerando sus muertes. Aunque la sangría había sido popular durante milenios, las afirmaciones de Rush contribuyeron a su persistencia hasta bien entrado el siglo XIX, cuando finalmente fue abandonada después de que investigadores pusieran la práctica a prueba, comparando dos grupos: pacientes sometidos a sangría, y un grupo de control de los que no lo estaban.
Rush fue engañado en creer en su tratamiento en parte porque incluso la más mortífera de las epidemias no mata al 100% de sus víctimas. Los pacientes con viruela murieron sólo alrededor del 30% en la época. Incluso el ébola tiene una tasa media de letalidad de alrededor del 50%. Un médico puede tratar a bastantes pacientes que mejoran y asumir que el tratamiento es lo que los hizo recuperarse, mientras que los que mueren se supone que han caído por la enfermedad.
Especialmente en tiempos de crisis, estadísticamente sin sentido, metodológicamente mala e incluso la investigación fraudulenta puede encontrar una audiencia receptiva en pacientes desesperados, médicos crédulos y periodistas desinformados.
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Especialmente en tiempos de crisis, las investigaciones estadísticamente sin sentido, metodológicamente deficientes e incluso fraudulentas pueden encontrar una audiencia receptiva en pacientes desesperados, médicos crédulos y periodistas desinformados.
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Hoy, los médicos clínicos e investigadores están cometiendo el mismo error que hizo Rush, y más. Tomemos a Didier Raoult, el fundador y director del Instituto Hospitalo-universitario Mediterráneo de la Infección, en Marsella, Francia, quien fue el investigador principal del estudio que lanzó el alboroto sobre la Hidroxicloroquina. Raoult y sus colegas evaluaron a 26 pacientes tratados con el medicamento (seis pacientes fueron también tratados con el antibiótico azitromicina) y 16 pacientes de control a los que se les prestó solamente cuidados de apoyo. Un estudio tan pequeño es intrínsecamente problemático. Después de todo, la mayoría de las personas con el coronavirus, incluso las que están hospitalizadas, se recuperarán. Eso significa que se necesita un estudio grande para confiar en los resultados. Jeremy Faust, un médico de urgencias del Brigham and Women's Hospital e instructor de la Escuela de Medicina de Harvard, dice: "Estamos estudiando un virus en el que el 99% de los pacientes se recuperan. Así que, si me dices que hiciste un estudio de diez o incluso treinta pacientes, eso es demasiado pequeño para decirme que no lo habrían hecho bien de todos modos". Por lo tanto, el tamaño del estudio de Raoult por sí solo debería haber sido una bandera roja.
Más preocupante fue el hecho de que seis de los pacientes tratados en la serie de Raoult con el medicamento fueron excluidos del análisis. ¿Por qué? Porque no completaron los seis días completos de tratamiento. Uno murió, lo que hace difícil completar cualquier tratamiento; tres se pusieron mucho más enfermos y tuvieron que ser trasladados a la unidad de cuidados intensivos; y dos se retiraron del estudio. Ninguno de los pacientes del brazo control murió, tuvo que ser admitido en la UCI o se retiró.
En otras palabras, todos los malos resultados fueron entre los pacientes tratados con hidroxicloroquina. Entonces, ¿cómo logró Raoult reclamar el éxito? La respuesta tiene que ver con el uso de "marcadores sustitutos", que son medidas, como pruebas de laboratorio, que pueden o no tener implicaciones importantes en que bien o mal les hace a los pacientes. En este caso, la medida de laboratorio fue una prueba para detectar en la nariz e el SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19-. En el día seis, el 70% de los pacientes que obtuvieron el medicamento habían limpiado el virus de su nariz en comparación con sólo el 12,5% en el grupo de control. En otras palabras, los pacientes que fueron tratados tenían menos virus, pero aun así tuvieron peores resultados. Lo que trae a la mente la vieja broma sobre el cirujano que sale del quirófano y anuncia: "Tengo buenas y malas noticias. La operación fue un éxito, pero el paciente murió".
¿Y mencionamos que Raoult publicó por primera vez los resultados de este estudio no en una revista médica revisada por pares, sino en YouTube? Convencido de la eficacia de la hidroxicloroquina basada en su primer estudio defectuoso, Raoult más tarde publicó estudios más grandes (aún inéditos), que también proclamó un éxito. Sin embargo, al estilo de Benjamín Rush, esos estudios carecieron de brazos de control, por lo que era imposible saber lo que significan sus resultados.
Ahora agregue la política
Otro estudio que recibió atención en la prensa fue realizado por un médico de Nueva York, Vladimir (Zev) Zelenko, quien afirma haber tenido “100% de éxito “tratando a 699 pacientes con un cóctel de hidroxicloroquina, azitromicina y zinc. Su cura milagrosa está siendo promocionada en las redes sociales, pero los resultados de Zelenko son aún más sospechosos que los de Raoult. Por un lado, la mayoría de sus pacientes ni siquiera fueron examinados para coronavirus, haciendo que sus afirmaciones de que el curo el COVID-19 sin sentido. Por otro, el estudio de Zelenko no fue aleatorizado y no tenía brazo de control placebo. Aquellos 699 pacientes que mejoraron en su cóctel de drogas pudieron no haber salido mejor que los pacientes que recibían atención habitual -asumiendo incluso que si tenían la enfermedad. Zelenko, al igual que Raoult, también se saltó el proceso de someter su estudio para su revisión por pares; se lo llevó directamente al abogado personal del presidente Trump, el ex alcalde de Nueva York Rudolph Giuliani. Giuliani a su vez compartió el estudio con el presidente y twitteo "La Hidroxicloroquina ha demostrado tener una tasa 100% efectiva para tratar COVID-19.".
La Asociación Médica Estadounidense se unió posteriormente con otros dos grupos de salud importantes para emitir una declaración el 25 de marzo instando a "extrema precaución" para los médicos que recetan hidroxicloroquina hasta que se disponga de datos de "ensayos clínicos robustos". Pero esa sabiduría fue contrarrestada por la políticamente conservadora Asociación Americana de Médicos y Cirujanos, que emitió un comunicado de prensa el 30 de marzo en apoyo a la Hidroxicloroquina, afirmando que "el tratamiento rápido o profiláctico con Hidroxicloroquina, especialmente cuando se combina con azitromicina y sulfato de zinc, puede tratar o prevenir con éxito la enfermedad".
Mientras tanto, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una autorización de emergencia el 28 de marzo dando a los médicos luz verde para prescribir Hidroxicloroquina para su uso contra SARS-CoV-2. Es un misterio cómo la FDA llegó a esta decisión. Ciertamente, la agencia ha sido repetidamente objeto de fuego por su acogedora relación con la industria que se supone que está supervisando. O tal vez el comisionado de la agencia, un designado político, estaba tomando sus indicaciones de la Casa Blanca después de que el presidente Trump comenzó a promover la Hidroxicloroquina en sus sesiones informativas diarias.
Cualquiera que sea la razón detrás de la decisión de la FDA, el resultado es que 40% de los médicos, muchos de los cuales no tienen ni las habilidades ni el tiempo para hacer sus propias evaluaciones críticas y necesitan confiar en la FDA, dicen que han prescrito el medicamento para los pacientes con COVID-19. Algunos médicos incluso lo están acumulando en caso de que ellos o los miembros de la familia estén infectados. Otros están denunciando a los colegas que instan a la prudencia, entre ellos Anthony Fauci, el jefe del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y el miembro más prominente del Grupo de Trabajo sobre el Coronavirus de la Casa Blanca. En una lista de correo electrónico de medicina de emergencia, un médico dijo: "Para cuando todos reúnan sus pruebas en un buen estudio controlado, COVID habrá empacado sus maletas y dejado la ciudad con miles de muertos". En Twitter, Carole Lieberman, una psiquiatra de Beverly Hills, escribió "La gente se muere AHORA, así que no hay tiempo para los estudios #Fauci quiere!"
Ahora la prensa y las comunidades médicas han vuelto su atención en remdesivir, un medicamento antiviral biotecnológico experimental que nunca ha demostrado ser eficaz para ninguna enfermedad. La Universidad de Chicago reclutó a 125 personas para dos ensayos, incluyendo 113 con síntomas graves de COVID-19 para un estudio patrocinado por Gilead Pharmaceuticals, el fabricante de remdesivir. El medio de comunicación STAT obtuvo un vídeo de investigadores de la universidad informando sobre sus resultados a sus colegas. STAT cita a Kathleen Mullane, especialista en enfermedades infecciosas que supervisa los estudios, diciendo: "La mejor noticia es que la mayoría de nuestros pacientes ya han sido dados de alta, lo cual es genial. Sólo hemos tenido dos pacientes que perecieron". La historia también citó a Slawomir Michalak, un trabajador de fábrica de 57 años que estaba entre los participantes en el estudio, diciendo: "Remdesivir fue un milagro". Las acciones de Gilead se dispararon cuando se conoció la historia.
STAT, en su extenuante cobertura, no hizo hincapié en que los estudios de la Universidad de Chicago, junto con otros ensayos patrocinados por Gilead que se ejecutan simultáneamente, no son aleatorios y no tienen brazo de control de placebo. Como Mullane incluso les dijo a sus colegas, sin un control placebo aleatorio no hay manera de saber si la droga funciona mejor que ninguna droga en absoluto.
El paciente siempre sufre
El pecado original de la mayoría de estos estudios y de muchos otros es la falta de un brazo de control aleatorizado, un componente clave de los ensayos clínicos destinados a establecer la eficacia de cualquier prueba médica, procedimiento, dispositivo, o medicamento. Tomando un estudio reciente de Brasil trazando las evoluciones de 636 pacientes ambulatorios de coronavirus tratados con hidroxicloroquina y azitromicina. Los investigadores dicen que el tratamiento redujo las tasas de hospitalización del 5,4% al 1,9%. Suena impresionante. No lo es. Los pacientes que estaban en el grupo de "control" no fueron aleatorizados (asignados al brazo de control), ni recibieron placebo. En cambio, fueron pacientes que rechazaron el tratamiento. Eso significa que puede haber diferencias en las edades subyacentes, el estado socioeconómico y la salud entre los grupos de "control" y tratados que fácilmente podrían resultar en una evolución engañosa.
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Sin un control placebo aleatorio no hay manera de saber si un medicamento en particular funciona mejor que ningún medicamento en absoluto.
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El hecho de no utilizar un brazo de control correctamente aleatorizado ha llevado repetidamente a conclusiones falsas en el pasado. Por ejemplo, los primeros estudios de la terapia de reemplazo hormonal (HRT) compararon a las mujeres que eligieron tomar HRT con las que no lo hicieron. Los estudios sugirieron que la terapia reducía las enfermedades cardíacas a la mitad. Pero los ensayos controlados aleatorizados posteriores, en los que las mujeres fueron asignadas al tratamiento frente al placebo, revelaron que el "efecto usuario saludable" había estado en juego: las mujeres que eligieron tomar HRT (o podían pagarla) eran generalmente más ricas y saludables que las mujeres que no lo hacían. Los ensayos controlados aleatorios finalmente mostraron que la HRT no tenia ningún impacto positivo en las enfermedades cardíacas, pero sí aumentaba el riesgo de cáncer de mama.
Como siempre, es el paciente quien sufre los daños de usar un medicamento primero y hacer los estudios científicos correctos más tarde. En el caso de la Hidroxicloroquina, los posibles efectos secundarios no son triviales. La droga puede afectar el ritmo cardíaco, potencialmente desencadenando una condición rara conocida como torsades de pointe, que puede terminar en la muerte súbita cardíaca. Un cardiólogo publico un rastreo de electrocardiograma de un paciente con coronavirus en Twitter diciendo: "¡Hace mucho tiempo que no veo torsades-de-pointe! ¡Cuidado! Por favor, eduque a su comunidad sobre el uso de #Hydroxycholoroquine". Y un estudio reciente de pacientes tratados con cloroquina (un medicamento relacionado con la Hidroxicloroquina y que también recibió la aprobación de uso de emergencia por la FDA) encontró que 11 de 81 pacientes murieron, muchos con evidencia de lesión cardíaca, lo que hizo que los investigadores detuvieran parte del estudio antes de que se completara. Desafortunadamente, ese estudio tampoco incluyó un brazo placebo con el argumento de que los investigadores pensaban que sería "poco ético" privar a los participantes del estudio el acceso a la droga. Pero dado que no hay idea de si la droga causa más daño que beneficio, este llamado a la ética podría ser considerado poco ético.
Un mes después de decirles a los médicos que estaba bien la prescripción de Hidroxicloroquina y Cloroquina, el 24 de abril la FDA emitió un nuevo aviso sugiriendo que los medicamentos sólo deben ser prescritos a los pacientes que están en el hospital o inscritos en un ensayo clínico. Mientras que esto puede o no puede reducir las recetas potencialmente peligrosas, no hará mucho para mejorar el conocimiento médico, porque los ensayos que inscriben a los pacientes en los Estados Unidos en este momento carecen de brazos de control adecuados, no están ciegos, son de baja potencia, o tienen otros defectos de diseño graves.
La falta de brazos de control aleatorios en los estudios de Hidroxicloroquina es un problema que la Organización Mundial de la Salud pretende resolver con un ensayo que llama Solidaridad (Solidarity), un ensayo clínico multinacional, aleatorizado y controlado que compara cuatro opciones de tratamiento con la atención habitual. La OMS afirma que al inscribir a los pacientes en un gran ensayo puede facilitar la rápida comparación mundial de tratamientos no probados, lo que permite "superar el riesgo de múltiples ensayos pequeños que no generan la evidencia sólida necesaria para determinar la eficacia relativa de los tratamientos potenciales". Pero en este punto, el gato está fuera de la bolsa. Para cuando se completen esos estudios, puede ser difícil persuadir a los médicos y pacientes para que dejen de consumir drogas en las que han llegado a creer, incluso si resultan ser ineficaces o peor.
Engañarnos dos veces
Tal vez los pacientes deben ser perdonados por seguir aferrándose a remedios no probados para una enfermedad aterradora. Pero, ¿qué pasa con los médicos e investigadores, por no mencionar a los políticos, argumentando que no hay tiempo para ensayos controlados aleatorios? Muchos sostienen a Raoult, Zelenko, el ensayo de Chicago y otros estudios pobremente diseñados como prueba de que la Hidroxicloroquina y el remdesivir funcionan. Están, en efecto, diciendo que es mejor tomar una decisión basada en malos estudios ahora que esperar los resultados de los adecuadamente controlados. Pero dado que los malos estudios son tan propensos a estar equivocados como correctos, y probablemente más propensos a estar equivocados porque por lo general están sesgados hacia el resultado deseado por el investigador o el patrocinador del estudio, ¿por qué molestarse con un estudio en absoluto? ¿Por qué no probar cualquier cosa: oración, iridología, homeopatía? Al menos esos son menos propensos que los medicamentos a causar efectos secundarios peligrosos.
La prisa por ofrecer tratamientos no probados fuera de estudios clínicos bien diseñados socava la ciencia de alta calidad y nos condena a repetir errores por muchos años.
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La prisa por ofrecer tratamientos no probados fuera de estudios clínicos bien diseñados socava la ciencia de alta calidad y nos condena a repetir errores antiguos.
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Todo el mundo dice creer en la importancia de la ciencia, pero demasiadas voces en este debate carecen de comprensión de lo que se necesita para llevar a cabo una buena ciencia, y de lo inexacto, detenido, sesgado y pobremente ejecutado que ha sido mucho en la ciencia médica. De hecho, en los últimos 40 años, muchos de los procedimientos, pruebas, medicamentos y dispositivos médicos que los médicos que antes consideraron valiosos han sido abandonados ya que resultaron inútiles o incluso mortales.
Es inevitable que algunas personas mueran mientras se llevan a cabo ensayos clínicos controlados adecuadamente, pero al final, muchos menos sucumbirán que si los primeros intentos de tratamiento se basan en estudios que no cumplen, incluso con los estándares más rudimentarios del rigor científico. La primera regla de un buen ensayo clínico es establecer un grupo de control adecuado. Fue lo único que persuadió a los médicos a abandonar la sangría. Si no seguimos esa regla ahora, el SARS-CoV-2 u otro virus novedoso se volverá a presentar, y todavía no tendremos medicamentos eficaces para tratarlo.
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Jeanne Lenzer es una periodista de investigación médica y autora de The Danger Within Us: America's Untested, Unregulated Medical Device Industry and One Man's Battle to Survive It (2017). Shannon Brownlee es vicepresidente sénior del Lown Institute, un tanque de pensamiento de política de salud no partidista.
Responda a las ideas planteadas en este ensayo escribiendo a forum@issues.org.
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Citar este artículo:
Lenzer, Jeanne, and Shannon Brownlee. “Pandemic Science Out of Control.” Issues in Science and Technology (April 28, 2020).
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Una versión de esta pieza también aparece en el canal Future Tense de Slate.
La versión en español fue preparada por la Dra. Virginia Rodríguez de la Universidad de El Salvador, miembro del consejo asesor de Cochrane de Centro América y el Caribe, y el Dr. Mario Tristán, director de IHCAI Institute y director de Cochrane Centroamérica y el Caribe, San José de Costa Rica
